что такое спазмолитическое действие лекарства

Спазмолитики: от клинической фармакологии до фармакотерапии

Препараты, относящиеся к группе спазмолитиков, являются одними из самых востребованных и назначаемых врачами различных специальностей. Дисфункция гладкомышечных клеток внутренних органов лежит в основе как хронического, так и остр

Препараты, относящиеся к группе спазмолитиков, являются одними из самых востребованных и назначаемых врачами различных специальностей. Дисфункция гладкомышечных клеток внутренних органов лежит в основе как хронического, так и острого болевого синдрома, при различных заболеваниях органов пищеварения, мочевыводящей системы органов малого таза [1, 2]. Наиболее частой причиной развития боли при патологии внутренних органов, имеющих слой гладкомышечных клеток, является их избыточное сокращение. Симптомы спастической дисфункции органов пищеварения встречаются в 30% случаев при отсутствии органического поражения желудка или кишечника, что обусловливает частое самостоятельное (без врачебного назначения) применение спазмолитических препаратов. Широкое применение препаратов этой группы диктует необходимость постоянно напоминать об их клинической фармакологии, особенно свойствах и переносимости, во избежание как недооценки, так и переоценки лечебных возможностей.

Важно, что, ликвидируя или предотвращая спазмы гладкой мускулатуры, спазмолитики хотя и оказывают выраженное анальгетическое действие, нормализуя функционирование органа, но при этом не вмешиваются в механизмы боли. В отличие от ненаркотических и опиоидных анальгетиков они не представляют существенной угрозы «стирания» симптоматики при тяжелом органическом поражении (маскирование картины и затруднение в верификации диагноза).

Наиболее часто спазмолитики применяются для:

Процесс сокращения мышечной клетки определяется концентрацией ионов кальция в ее цитоплазме, попадающих из внеклеточного пространства через кальциевые (медленные) каналы клеточных мембран. Другой источник кальция — внутриклеточные депо, в большей степени представленные в гладкой мускулатуре толстой кишки и значительно меньше — в тонкой кишке, в том числе 12-перстной. Высвобождение этой фракции ионов кальция приводит к фазовому сокращению мышечной клетки [3]. Одним из наиболее распространенных медиаторов, влияющих на процесс мышечного сокращения, является ацетилхолин. При его взаимодействии с мускариновыми холинорецепторами (М-холинорецепторами) происходит открытие натриевых каналов, вход ионов натрия в клетку и, как следствие, деполяризация мембраны. Деполяризация, в свою очередь, приводит к открытию кальциевых каналов и поступлению кальция внутрь клетки, повышению его внутриклеточной концентрации и мышечному сокращению. Активация ацетилхолином М-холинорецепторов приводит к повышению тонуса, сокращению гладкомышечной клетки, а блокада — к снижению тонуса и расслаблению гладкомышечной клетки, что лежит в основе назначения в качестве спазмолитиков М-холиноблокаторов [4, 5].

Кальций взаимодействует с кальмодулином, активирует киназу легких цепей миозина, которая отщепляет фосфорный остаток от молекулы АТФ, связанной с миозином, что ведет к взаимодействию актина и миозина и сокращению клетки. Важнейшую роль в функционировании мышцы, как известно, играет система циклических нуклеотидов [6]. Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ) тормозят высвобождение внутриклеточного кальция и вход ионов кальция внутрь клетки (цАМФ), ослабляют взаимодействие ионов кальция с кальмодулином. Уровни цАМФ и цГМФ контролируются фосфодиэстеразой (ФДЭ), разрушающей эти нуклеотиды. Таким образом, чем выше активность ФДЭ, тем ниже концентрация цАМФ и цГМФ, тем выше концентрация ионов кальция в цитоплазме и тонус мышечной клетки и, напротив, чем ниже активность ФДЭ, тем выше концентрация цАМФ и цГМФ, тем ниже концентрация ионов кальция в цитоплазме и тонус мышечной клетки. Физиологическая роль ФДЭ многообразна. Выделено 11 изоформ этого фермента [4]. Основные типы ФДЭ, влияющие на тонус гладкомышечной клетки, представлены в табл. 1.

Описанные выше механизмы регуляции концентрации кальция внутри мышечной клетки, которые нарушаются при патологических условиях и приводят к спазму гладкомышечных клеток внутренних органов, подразумевают наличие нескольких мишеней фармакологического воздействия [7]:

М-холинолитики

Это одна из старейших групп лекарственных средств, применяемых в медицине для воздействия на верхние отделы желудочно-кишечного тракта. Они в 5–10 раз эффективнее влияют на моторику желудка, чем толстого кишечника, что связано с неодинаковой плотностью М-холинорецепторов в различных отделах желудочно-кишечного тракта [8]. Наибольшее количество рецепторов — в желудке, значительно меньше — в кишечнике. Классический холинолитик атропин потерял свое значение вследствие большого количества побочных эффектов. Попыткой увеличить безопасность терапии М-холинолитиками было создание гиосцина бутилбромида, относящегося к относительно селективным М-холиноблокаторам, действующим на М1-и М3-подтипы рецепторов, локализованные преимущественно в стенках верхних отделов желудочно-кишечного тракта, желчного пузыря и билиарных протоков. В отличие от атропина препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер и имеет низкую (8–10%) системную биодоступность, что накладывает отпечаток на вариабельность в проявлениях эффекта.

Гиосцина бутилбромид накапливается в гладкой мускулатуре желудочно-кишечного тракта, выводится из организма в неизмененном виде почками. Действует преимущественно на желудок, 12-перстную кишку, желчный пузырь. Спазмолитическое действие на тонкую и толстую кишку реализуется в дозах, в 2–10 раз превышающих терапевтические, поэтому при спазмах этих отделов кишечника применение не целесообразно (лучше использовать миотропные спазмолитики, например, дротаверин (Но-шпа)) [9].

Холинолитики успешно применяются при болях в животе, обусловленных спазмом в верхних отделах ЖКТ: дисфункции сфинктера Одди, дискинезии желчевыводящих путей, пилороспазме. Несмотря на то, что гиосцина бутилбромид не проникает в ЦНС, он может вызывать типичные для М-холинолитиков побочные эффекты (в сравнении с плацебо на 4% чаще). Это делает его, как и другие препараты группы, противопоказанным при глаукоме, доброкачественной гиперплазии простаты, органических стенозах желудочно-кишечного тракта, тахиаритмиях [10]. Поскольку препарат продается без рецепта и может вызвать нежелательные эффекты у пациентов, страдающих указанными заболеваниями, важно заблаговременно информировать их об этом. К сожалению, значение селективности действия лекарственных средств часто необоснованно преувеличивается. Так, спорным представляется утверждение, что гиосцина бутилбромид действует только в месте спазма, поскольку М-холинорецепторы расположены не локально.

Читайте также:  Вода во сне свежую рыбу

С точки зрения широты воздействия на органы и системы гиосцина бутилбромид не менее эффективен, чем миотропные средства (дротаверин (Но-шпа)), но его действие, в отличие от миотропных препаратов, может повышать риски при его использовании: его нельзя принимать детям до 6-летнего возраста, одновременно с антидепрессантами (особенно трициклическими), антигистаминными и противоаритмическими препаратами, а также бета-адреномиметиками (высокий риск отрицательного взаимодействия между этими лекарственными средствами). Гиосцина бутилбромид, как и другие М-холинолитики, ухудшает состояние больных с рефлюкс-эзофагитом, грыжей пищеводного отверстия диафрагмы вследствие расслабления нижнего пищеводного сфинктера и увеличения заброса кислого содержимого в пищевод. У пожилых больных с хроническими атоническими запорами, у ослабленных больных существует риск развития непроходимости кишечника. При хронических заболеваниях легких при применении М-холинолитиков может произойти сгущение секрета и увеличиться степень бронхиальной обструкции. У мужчин возможно снижение потенции.

При продолжительном приеме отменять препарат следует постепенно, во время лечения категорически нельзя употреблять алкогольные напитки, находиться на жарком солнце, выполнять интенсивную физическую работу или заниматься спортом (нарушение функций потовых желез препаратом при одновременной инсоляции может вести к тепловому удару).

Таким образом, статус гиосцина бутилбромида как безрецептурного средства не освобождает больного от необходимости периодического врачебного контроля. Именно с этими проблемами связано то, что в настоящее время за рубежом известные у нас М-холинолитики используются все реже. К тому же выраженность их эффекта зависит от исходного тонуса парасимпатической нервной системы, что определяет существенные индивидуальные различия эффективности препаратов у пациентов с различной выраженностью ваготонии.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (иФДЭ)

На подавлении активности ФДЭ IV основан эффект традиционных широко применяемых спазмолитиков, таких как дротаверин (Но-шпа). Поскольку ФДЭ IV представлена в гладкомышечных клетках по всей длине кишечника, желче- и мочевыводящих путей, то ее блокада дротаверином (Но-шпа) оказывает универсальное спазмолитическое действие, независимо от степени контракции или причины, ее вызвавшей. Дротаверин, в отличие от гиосцина бутилбромида и других миотропных спазмолитиков, обладает противоотечным и антивоспалительным эффектами (ФДЭ IV типа активно участвует в процессе развития воспаления).

Фармакодинамические свойства лежат в основе патогенетического лечебного эффекта дротаверина и широко используются не только для снятия острого спастического синдрома, но и при обеспечении длительной фармакотерапии, например, при дискинезиях желчных ходов, желчно-каменной болезни, хронических заболеваниях кишечника со спастическим синдромом, сопровождающимся коликообразными или распирающими болями. Отсутствие антихолинергической активности положительным образом сказывается на безопасности дротаверина, расширяя круг лиц, которым он может быть назначен, в частности, снимаются ограничения применения у детей (можно с года жизни), у мужчин пожилого возраста с патологией предстательной железы, а также при сопутствующей патологии и совместном приеме с другими препаратами.

Терапевтическая концентрация дротаверина в плазме при приеме внутрь наблюдается в течение 45 мин. После однократного перорального приема 80 мг максимальная концентрация в плазме достигается через 2 часа, а биодоступность при приеме внутрь составляет 60%. Препарат хорошо проникает в различные ткани, метаболизируется (окисляется) почти полностью до монофенольных соединений, метаболиты быстро конъюгируются с глюкуроновой кислотой. Период полувыведения составляет 16 часов. Около 60% дротаверина при пероральном приеме выделяется через ЖКТ и до 25% с мочой. Наличие лекарственной формы как для энтерального, так и парентерального введения делает возможным широкое использование препарата в экстренной ситуации с последующим переходом на прием внутрь с целью длительного применения. Так, парентеральное введение дротаверина (Но-шпы) обеспечивает быстрый и сильный спазмолитический эффект, что особенно важно при развитии острых, интенсивных коликообразных спастических болей.

Дротаверин (Но-шпа, Но-шпа форте) эффективен при лечении различных желудочно-кишечных заболеваний, характеризующихся спазмом гладкой мускулатуры (дискинезии желчевыводящих путей, спазме сфинктера Одди, пилороспазме, синдроме раздраженной кишки), активно применяется при мочекаменной болезни, повышении артериального давления, нарушениях регионального кровотока, в том числе и для самолечения.

В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании применение Но-шпы достоверно уменьшало болевой синдром при дискинезии сфинктера Одди у 60% больных, тогда как плацебо в 55% случаев не влияло на интенсивность болевого синдрома. В этом исследовании Но-шпа оказалась в 2 раза более эффективной, чем анальгетики. Результаты исследований показали, что Но-шпа является средством выбора при спазмах гладкой мускулатуры билиарной системы как для монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами и хирургическими методами лечения. В двойном слепом рандомизированном исследовании с плацебо-контролем у 62 больных с синдромом раздраженной кишки и запором в течение 8 недель лечения Но-шпой достоверно снизилась боль в животе (на 47%) и метеоризм. В другом рандомизированном двойном слепом исследовании эффективность Но-шпы изучалась у 70 больных в возрасте с синдромом раздраженной кишки в течение 4 недель. Результаты показали, что Но-шпа значительно уменьшает частоту боли по сравнению с плацебо — на 47% (р

М. В. Пчелинцев, кандидат медицинских наук, доцент
Институт фармакологии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург

Источник

Читайте также:  что такое площадь окса в многоквартирном доме

Что такое спазмолитики

0a94e53eb48bbc887833a66386b47411

Спазмолитические составы используют для борьбы со спазмами бронхиальных мышц, для лечения стенокардии и стимулирования сердечной деятельности.

Спазмы гладких мышц – довольно частое явление. Поэтому лекарственные препараты группы спазмолитики пользуются неизменным успехом. Их применяют, прежде всего, при желании избавиться от болевых симптомов в животе, различных по уровню тяжести и интенсивности. Спазмолитические составы используют для борьбы со спазмами бронхиальных мышц, для лечения стенокардии и стимулирования сердечной деятельности. Их назначают при развитии обострений желчекаменных заболеваний и язвенных патологий, при синдроме раздраженного кишечника и функциональной диспепсии.

Как работают спазмолитические препараты?

Действие спазмолитиков достигается за счет вмешательства активных компонентов препаратов в процесс сокращения мышц. Лекарственные средства купируют болевой синдром, воздействуя непосредственно на мышечные клетки. Они блокируют нервные импульсы, передающиеся мускулам.

Рассмотрим несколько актуальных и эффективных препаратов.

Ассортимент и особенности популярных спазмолитиков

Выбирать спазмолитики без спешки, изучая их составы и действие, удобнее всего на сайте интернет-аптеки. Подобрав подходящий препарат, вы можете незамедлительно забрать его из ближайшего оффлайн аптечного пункта.

Источник

Белоусова Е.А. Спазмолитики в гастроэнтерологии: сравнительная характеристика и показания к применению // Фарматека.– 2002. – № 9. – с. 40–46.

Спазмолитики в гастроэнтерологии: сравнительная характеристика и показания к применению

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Реферат. Спазмы гладких мышц разных отделов пищеварителыюй системы часто возникают при органической и функциональной патологии ЖКТ. Для снижения сократительной активности гладких мышц, устранения спазма и восстановления нормального транзита применяют периферические релаксанты гладкой мускулатуры ЖКТ: холинолитики и миотропные спазмолитики. Среди миотропных спазмолитиков прямого действия наиболее эффективным является мебеверин (Дюспаталин). Его преимущества перед другими спазмолитиками заключаются в быстроте достижения эффекта, отсутствии рефлекторной гипотонии, селективности действия на глакомышечные клетки ЖКТ, отсутвии системных холинергических вазодилатирующих эффектов, свойственных другимм спазмолитикам и холинолитикам, отсутствии серьезных побочных эффектов. Дюспаталин рекомендается при СРК, функциональных билиарных расстройствах, гладкомышечных спазмах, сопутствующих органическим заболеваниям ЖКТ.

В соответствии с римскими критериями, центральное место среди функциональных расстройств занимают кишечные дисфункции: синдром раздраженного кишечника (CPK), функциональная диарея, функциональный запор, функциональная абдоминальная боль. Практически все они проявляются нарушением кишечного транзита или абдоминальной болью, вызванной кишечным спазмом.

Существенное место среди причин гладкомышечного спазма принадлежит билиарным дисфункциям [8,16]. Функциональные нарушения желчного пузыря (ЖП) проявляются нарушением сократительной функции, следствием чего является нарушение эвакуации желчи и растяжение пузыря, что вызывает болевые ощущения. Среди причин, вызывающих дисфункцию ЖП, безусловно, преобладают характерные для всех ФР. Следует, однако, иметь в виду и ряд специфических причин, таких как генетически обусловленная патология гладких мышц ЖП, дискоординация работы ЖП и пузырного или общего желчного протока, воспалительные изменения стенки ЖП, а также системные заболевания: сахарный диабет, склеродермия, различные нейропатии и др.

bel03 1

Рис. 1. Регуляторные взаимосвязи в ЖКТ

Поскольку гладкомышечный спазм является одной из основных составляющих абдоминальной боли, то его купирование становится очень актуальной задачей, но ее решение при органических и, особенно, функциональных расстройствах может представлять значительные трудности из-за комплексности патогенетических механизмов. В настоящее время нет идеальных средств для подобной коррекции. Лечение должно быть комбинированным, направленным на ликвидацию взаимозависимых центральных и висцеральных негативных влияний.

Таблица. Релаксанты гладкой мускулатуры ЖКТ

Холинолитики

Миотропные спазмолитики

Поскольку сократительная активность гладких мышц инициируется парасимпатической нервной системой и стимуляцией ацетилхолином М-холинорецепторов на клеточной мембране миоцита, то применение антихолинергических средств абсолютно обосновано и достаточно эффективно. Из антихолинергических препаратов наибольшим спазмолитическим действием с менее выраженными, чем у атропина, побочными эффектами обладает гиосцина бутилбромид, блокирующий М3-холинорецепторы. Однако холинолитики, обладая системным действием, оказывают большое количество хорошо известных побочных эффектов на различные органы и системы, что особенно заметно проявляется при курсовом приеме. Это не позволяет применять их для систематического лечения, в котором нуждаются больные с ФР ЖКТ.

На настоящий момент препаратами выбора для снятия спазма любого генеза и купирования боли, особенно при функциональных нарушениях, остаются миотропные спазмолитики. Они воздействуют на конечный этап формирования гиперкинезии, независимо от ее причины и механизма. Существует несколько групп спазмолитиков, различающихся по механизму действия.

bel03 2

Рис. 2. Механизмы развития гладкомышечного спазма ЖКТ

Существует точка зрения, что в гладкой мускулатуре сосудистой системы механизм мышечного расслабления, зависимый от циклических нуклеотидов, преобладает над другими, поэтому спазмолитический сосудистый эффект папаверина и дротаверина может быть выражен сильнее, чем влияние на гладкие мышцы ЖКТ [2]. Вероятно, по этой же причине немногочисленные побочные эффекты этих препаратов имеют кардиоваскулярную направленность. Дротаверин обладает более выраженным, чем папаверин, спазмолитическим действием и, как правило, достаточно эффективно купирует острый спазм при разных патологических состояниях. Однако при хронической патологии, такой как СРК или билиарные расстройства, перорального приема этих средств в терапевтических дозах часто недостаточно, и возникает необходимость увеличения их дозы или парентерального введения. Хотя дротаверин и папаверин обычно хорошо переносятся, в больших дозах или при внутривенном применении они могут вызывать головокружение, понижение возбудимости миокарда, нарушение внутрижелудочковой проводимости, вплоть до развития атриовентрикулярной блокады.

Высокой антиспастической активностью обладает мебеверина гидрохлорид (Дюспаталин), имеющий ряд безусловных преимуществ перед другими спазмолитическими средствами. Мебеверин обладает селективностью действия в отношении гладких мышц пищеварительного канала, преимущественно толстой кишки, не влияет на гладкомышечную стенку сосудов и не имеет системных эффектов, свойственных холинолитикам. По механизму действия этот препарат является блокатором натриевых каналов. Он блокирует поступление в миоциты ионов натрия, что опосредованно приводит к закрытию кальциевых каналов и ослаблению мышечных сокращений [1]. Селективность действия мебеверина обусловлена, по-видимому, тем, что в гладких мышцах ЖКТ преобладает механизм увеличения концентрации кальция, опосредованный влиянием натрия и деполяризацией мембраны. Кроме того, препарат оказывает не только антиспастическое, но и нормализующее действие на стенку кишки, не подавляя полностью кишечные сокращения после гипермоторики, т.е. не вызывает рефлекторной гипотонии. Этот механизм обусловлен тем, что мебеверин препятствует восполнению депо кальция на мембране миоцита после стимуляции a1-адреноцепторов. Так, в одном из контролируемых исследований было показано, что мебеверин снижает и нормализует показатели двигательной активности кишечника у больных СРК, но не блокирует моторику полностью, в то время как у здоровых добровольцев применение мебеверина не изменяет двигательную функцию кишки [12]. Отсутствие рефлекторной гипотонии является существенным преимуществом препарата и позволяет применять его у больных СРК (как с запором, так и с диареей) и в случаях пропульсивной гипокинезии с усилением тонического компонента моторики, т.е. при дискоординации пропульсивной и тонической составляющих моторики. Дюспаталин недавно появился в России и еще недостаточно известен широкому кругу врачей. В Европе препарат с успехом применяется уже более 30 лет. Показанием к его применению служат функциональная боль и спазмы на любом уровне ЖКТ. Он эффективно и быстро купирует боль, вызванную спастическими сокращениями кишечной стенки, и восстанавливает кишечный транзит при СРК и функциональном запоре с гиперкинезом гладких мышц.

Читайте также:  что такое сикн в нефтяной промышленности

bel03 3

Рис. 3. Возможные пути коррекции гладкомышечного спазма ЖКТ

Препарат может с успехом применяться при функциональной абдоминальной боли, пилороспазме и ФР со стороны ЖП и СО. Благодаря тому, что препарат не вызывает избыточной гипотонии, он оптимален при смешанных нарушениях моторики, например, при гипертонусе СО и одновременной гипотонии ЖП. При этом дополнительного снижения тонуса стенки ЖП не происходит. В случае органических изменений со стороны этих органов речь может идти только об оперативном лечении, однако дополнительное назначение спазмолитика, особенно после операции, значительно облегчает боль.

Дюспаталин обладает пролонгированным действием, что также является его преимуществом по сравнению с другими спазмолитиками, и принимается не чаще двух раз в сутки в виде капсул по 200 мг. Пролонгированное действие обеспечивается микрогранулированной формой выпуска, благодаря которой препарат равномерно распределяется и всасывается в кишечнике в течение 16 часов [14]. У Дюспаталина не зарегистрированы серьезные побочные эффекты даже при увеличении дозы. Это связано с особенностями фармакокинетики: препарат быстро метаболизируется при прохождении через стенку кишечника и печень и экскретируется почками, поэтому в крови его активные метаболиты практически не определяются [1].

Многочисленные клинические исследования, в т.ч. в России, доказали высокую эффективность и безопасность Дюспаталина [3,4,6,14]. Наши собственные исследования показали, что при любой патологии, сопровождающейся спастическим гладкомышечным компонентом, включая билиарные и кишечные расстройства, препарат снижает интенсивность боли в среднем на 5-6 баллов (по визуальной аналоговой шкале длиной 10 см). Сравнительных исследований Дюспаталина и других спазмолитиков не проводилось, поэтому с позиций медицины, основанной на доказательствах, говорить о его более высокой эффективности не представляется возможным, однако, с нашей точки зрения, пероральный прием 200 мг Дюспаталина эквивалентен парентеральному введению дротаверина как по достижению клинического эффекта, так и по времени действия. Уже через 15 минут после приема этого препарата боль, вызванная спастическим сокращением мышц, ослабевает или полностью копируется. Таким образом, целесообразность применения Дюспаталина в гастроэнтерологии определяется следующим спектром его особенностей:

Помимо безусловного, всеми признанного положения о том, что в любой ситуации селективно действующие препараты лучше неселективных, с нашей точки зрения, можно выделить определенные группы пациентов, которым спазмолитики широкого спектра не только не показаны, но и могут быть противопоказаны. У этих больных в случае развития спазмов гладких мышц ЖКТ есть прямые показания для назначения Дюспаталина в качестве спазмолитика с селективным действие. К ним можно отнести:

Классическим представителем этих средств является пинаверия бромид, обладающий высоким спазмолитическим эффектом. Аналогичное действие характерно для отилония бромида. Показания для их применения те же, что и для других спазмолитиков. Преимуществом представителей этой группы считается отсутствие системных холинолитических эффектов и системного вазодилатирующего и кардиотропного действия, свойственного блокаторам кальциевых каналов из группы нифедипина, широко использующимся в кардиологической практике.

При хронических ФР ЖКТ все спазмолитики применяются курсами по 2-3 недели. Именно такая продолжительность приема не только купирует боль, но и обеспечивает восстановление нормального транзита кишечного содержимого. При острых эпизодах функциональной боли препараты могут применяться однократно или более короткими курсами.

Двигательные функциональные нарушения со стороны ЖКТ часто сопутствуют органическим заболеваниям и вносят дополнительный вклад в основные механизмы боли. В таких случаях они не рассматриваются как самостоятельная патология и не выносятся в диагноз, но должны быть обязательно учтены при назначении лечения.

Безусловно, монотерапия спазмолитиками не достаточна для полного восстановления моторной функции пищеварительного тракта и длительного полноценного снятия спазма, особенно у больных с невротическими нарушениями. Однако на настоящий момент спазмолитики преимущественно миотропного действия с селективным влиянием на гладкие мышцы ЖКТ являются неотъемлемой и весьма эффективной частью комплексного лечения больных с гастроинтестинальными и билиарными ФР.

Источник

DACHARAI - самый большой ресурс для садовода
Adblock
detector